糖化学：解码“第三生命链”
从戊糖骨架到靶向递送——糖环修饰与药物创新

【关键数据】
约 75%　FDA 批准的 414 个重组治疗性蛋白（含生物类似药）中，糖基化蛋白所占比例（文献统计）
677 件　2023 年中美欧日韩五机构糖类原料药登记备案数（行业统计）
638 个　2023 年中美欧日韩澳新七机构糖类药物上市批件数（行业统计）
数据口径与出处见文末「数据说明」。

一、糖，不只是能量

在生命科学的版图中，糖类（Carbohydrates）与核酸、蛋白质并列，被称为“第三生命链”。从能量供给、结构支撑，到细胞间的分子识别、蛋白质的翻译后修饰，糖类参与的生物学过程几乎覆盖生命的每个环节。

它的分量可以用数据说明：在 FDA 迄今批准的 414 个重组治疗性蛋白（含生物类似药，对应 275 个活性成分）中，约 75% 为糖基化蛋白；N-糖基化早已被确立为这类药物的关键质量属性（CQA），直接影响药效、药代动力学、稳定性与免疫原性。读懂糖，是读懂现代生物药研发绕不开的一课。

二、糖的家族：从戊糖到糖环修饰的起点

戊糖是一类含五个碳原子的单糖，化学式 C₅H₁₀O₅。其中最著名的两位成员，正好构成了遗传物质的骨架：

・核糖：RNA 分子主链的组成部分。核糖存在 D-型与 L-型两种对映异构体，生物体主要使用 D-核糖——它出现在核酸、ATP 等关键生物分子中。
・脱氧核糖：核糖在 2′-位脱去一个氧原子的修饰形式，是 DNA 主链的组成部分。

除二者之外，阿拉伯糖、木糖、核酮糖、木酮糖等戊糖也广泛参与代谢与结构构建。正是这些看似微小的结构差异——一个羟基的有无、一个构型的翻转——决定了分子截然不同的生物学命运。糖化学的全部工作，就建立在对这类“微小差异”的精确操控之上。

三、糖药物：一个被验证的赛道

糖类化合物早已不是研究的边缘角色。据行业机构 2023 年统计，中美欧日韩五大药品监管机构共登记备案糖类原料药 677 件，其中达格列净以 47 件居首，透明质酸、替格瑞洛次之；同一年，中美欧日韩澳新七大监管机构共发布糖类药物上市批件 638 个，恩格列净居首，达格列净丙二醇与舒更葡糖钠次之。

从监管机构的官方统计看，这一赛道的活跃度同样清晰：2025 年，FDA 药品评价与研究中心（CDER）批准新药 46 款（34 个新分子实体、12 个治疗性生物制品），2026 年截至 10 月 20 日已批准 47 款；同期，NMPA 批准创新药上市 76 个、化学药品上市申请 3843 件。糖结构药物与糖偶联技术，正是这些获批药物中稳定存在的一类。

从降糖药恩格列净、阿卡波糖，到抗病毒药索磷布韦，再到抗凝领域的肝素类多糖，糖结构药物横跨代谢、感染、心血管等多个治疗领域。糖化学由此成为药物创新中兼顾成熟度与想象力的方向。

四、糖环修饰：给分子做“原子级手术”

天然糖类分子直接成药时，往往面临代谢快、选择性低、透膜难等先天缺陷。糖环化学修饰的本质，是在保留药效的同时补齐这些短板：

１. 强化代谢稳定性：在糖环 2′-位引入氟（F）、甲基或甲氧基（OMe）等取代基，可显著提升抗酶解能力。索磷布韦的 2′-α-氟-2′-β-C-甲基修饰即为典型——这组取代既抵御核酸酶降解，也使核苷酸类似物在掺入后终止链延伸。

２. 锁定活性构象：糖环在溶液中处于 C2′-endo／C3′-endo 的构象平衡。通过 2′-O-甲氧乙基（2′-O-MOE，如诺西那生钠）或锁核酸（LNA）的双环桥连结构，可将糖环固定在与靶点最适配的构象，提高杂交亲和力与核酸酶稳定性。

３. 优化药代动力学：通过酯化前药暂时改善透膜性与溶解度。索磷布韦即为 5′-O 磷酰胺酯前药，入胞后经代谢释放活性核苷三磷酸；氟达拉滨磷酸酯则借 5′-磷酸酯提高水溶性。核苷（酸）类药物的膦酸酯前药思路与此同源——如阿德福韦酯的双特戊酸酯可显著提高口服吸收（其特戊酸酯位于膦酸基而非糖环）。

４. 克服耐药机制：改变糖基上的取代基以屏蔽钝化酶的识别位点。普拉佐米星即由西索米星经 6′-位羟乙基等改造而来，可规避最常见的 AAC(6′)-Ib 乙酰化钝化，从而对多种耐药肠杆菌保持活性。

５. 提升靶点选择性：对糖环特定位置的细微改造可改变药物与聚合酶的识别模式。齐多夫定（AZT）的 3′-叠氮修饰使其掺入病毒 DNA 后终止链延伸，且对病毒逆转录酶的抑制活性远高于宿主 DNA 聚合酶。

五、新前沿：糖做“导航员”

糖化学的角色正在扩展——从修饰药物分子本身，到为药物递送指路。

以 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）为代表：这一天然糖分子与肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）具有高亲和力。将 GalNAc 偶联到 siRNA 或反义寡核苷酸（ASO）上，可实现皮下给药后的高效肝靶向递送。世界首个 GalNAc 偶联 RNA 疗法为 2019 年 11 月获批的 givosiran（siRNA），此后多款 GalNAc-siRNA 陆续上市；首个 GalNAc 偶联的 ASO 药物 Wainua 于 2023 年 12 月获批，给药频率降至每月一次。

国内同类技术亦在推进：苏州星曜坤泽的 GalNAc-siRNA 乙肝药物 HT-101 已于 2025 年进入 II 期临床，并两度获 NMPA 突破性治疗认定。对糖配体结构、连接臂长度与偶联位点的系统优化，正在成为小核酸药物化学的必修课——而这恰恰是糖化学的用武之地。

六、从非天然骨架到创新机会

糖环修饰同样是药物创新的“拓荒工具”。通过合成脱氧糖、氨基糖、氮杂糖等非天然骨架，研发者不仅能构建差异化的专利空间，还可能发现如 α-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）等具备独特作用机制的药物。糖化学的化学空间远未被穷尽。

结语

在诺科赛德生物，糖化学与核苷（酸）化学是我们的核心能力。围绕这一方向，我们提供糖化学中间体、核苷与核苷酸、亚磷酰胺单体及杂质对照品等产品，并以定制合成（FFS）、全时等效（FTE）与工艺开发放大三种方式与客户协作——覆盖端基活化与 α／β 构型控制、保护基正交策略、C-糖苷与硫苷合成、2′／3′ 位修饰等关键技术环节，并承接糖核苷类 SAR 研究中的系列类似物设计与合成。

从戊糖的立体构型到 GalNAc 的靶向递送，糖环修饰是一场关于“仿生与进化”的精密博弈。我们以原子级的合成能力参与其中——让药物分子更稳定、更精准、更高效，也让我们对生命信息的理解更进一步。

附：数据说明

本文涉及的外部数据均核对至公开来源，并按「官方统计／文献／行业统计」三类标注口径：

1.「约 75%」（文献）　Matsumoto Y, et al. Glycosylation in Quality and Safety of Therapeutic Proteins. Pharmacological Reviews, 2026。统计范围为 1965—2025 年 FDA 批准的 414 个重组治疗性蛋白（含生物类似药，对应 275 个活性成分），其中约 75% 为糖蛋白。

2.「677 件／638 个」（行业统计）　2023 年糖类分子年度盘点数据：677 件为中美欧日韩五大监管机构糖类原料药登记备案数（达格列净 47 件居首）；638 个为中美欧日韩澳新七大监管机构糖类药物上市批件数（恩格列净居首）。需注意：药品监管统计按中药天然药物、化学药品、生物制品三类划分，并不单列「糖类」，因此糖类药物的总量没有监管机构官方汇总口径，该组数字属行业机构统计，引用时应保留「2023 年」年份限定并注明来源性质。

3.「46 款」（官方统计）　FDA CDER《Novel Drug Approvals for 2025》：2025 年共批准 46 款新药，含 34 个新分子实体（NME）与 12 个治疗性生物制品。

4.「47 款」（官方统计）　FDA CDER《Novel Drug Approvals for 2026》，页面数据截至 2026 年 10 月 20 日，2026 年累计批准 47 款新药。该数字随审批进展持续更新。

5.「76 个／3843 件」（官方统计）　NMPA《药品监督管理统计年度数据（2025 年）》，2026 年 9 月 1 日发布，数据报告期为 2025 年 1 月 1 日至 12 月 31 日：批准创新药上市 76 个（化学药品 47、生物制品 23、中药天然药物 6）；批准上市化学药品 3843 件。同年批准境内新药临床试验 2674 件。

6. Wainua（eplontersen）与 givosiran　Wainua 于 2023 年 12 月 21 日获 FDA 批准，为首个 GalNAc 偶联的 ASO 药物；世界首个 GalNAc 偶联 RNA 疗法为 givosiran（Givlaari），2019 年 11 月 20 日获 FDA 批准。

7. HT-101　苏州星曜坤泽在研 GalNAc-siRNA，2022 年 9 月获 CDE 临床试验批准，2025 年 7 月、9 月两度获 NMPA 突破性治疗认定，2026 年 10 月启动 II 期临床。

8. 普拉佐米星（plazomicin）　2018 年 6 月获 FDA 批准，由西索米星经 1-位及 6′-位取代改造而成，可规避 AAC(6′)-Ib 等氨基糖苷钝化酶的乙酰化失活。

9. 齐多夫定（AZT）　3′-叠氮-2′,3′-双脱氧胸苷，属核苷类逆转录酶抑制剂，掺入病毒 DNA 后因缺少 3′-OH 而终止链延伸。

10. 索磷布韦　2′-α-氟-2′-β-C-甲基尿苷的 5′-O 磷酰胺酯前药（ProTide 设计），兼具酶稳定性、透膜性与肝脏富集。